精选高分文章速览—RareCyte组织切片全景成像/微区域提取系统
精选高分文章速览—RareCyte组织切片全景成像/微区域提取系统
RareCyte组织切片全景成像/微区域提取系统能够实现从组织细胞全景成像到免疫分型一体化解决方案，采用物理柔性切割技术不产生热量，可进行石蜡组织切片(FFPE)样本、冰冻组织切片（OCT）等样本的提取，为完成下游DNA/RNA-Seq奠定基础。
期刊：Nature medicine
影响因子：53.440
DOI：10.1038/s41591-021-01331-8
对于免疫疗法黑色素瘤患者最初是有反应，但大多数对免疫检查点阻断(ICB)产生了耐药性。为了了解耐药性的演变，该文章研究了一名转移性黑色素瘤患者9年多来的37个肿瘤样本，该患者对ICB有完全的临床反应，随后出现复发和死亡。系统发育分析显示，黑色素瘤细胞发生由7条基因突变谱系组成的演化，每条谱系具有多个趋同但独立的抗性相关变异。所有复发的肿瘤都出现在一个以15q染色体丢失为特征的谱系中，治疗后的克隆获得了额外的基因组驱动事件。大量RNA测序和高度多重免疫荧光(t-CyCIF)显示不同谱系之间的免疫组成差异。成像显示，高表达NGFR的肿瘤细胞高度表达PD-L1。在皮下转移部位NGFR细胞高极性分布，并靠近免疫细胞生长；而肺肿瘤中则为弥漫性分布，表明很可能存在肿瘤细胞与免疫细胞的互作。另外，高表达NGFR的肿瘤细胞的低氧通路高表达，具有血管生成的表型，从而调控免疫细胞进入肿瘤。该研究建立了一个高分辨率的ICB抗性进化动态图，通过对一名有不寻常临床病程的黑色素瘤患者的纵向分析，描述了黑色素瘤免疫疗法抗性中的肿瘤群体特征，及肿瘤-免疫相互作用的位点差异。
期刊：Cancer cell
影响因子：31.743
DOI：10.1016/j.ccell.2021.10.008
肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)耗竭的调节机制和对PD-1阻断的反应仍有部分未知。在人类卵巢癌中，研究人员发现肿瘤特异性CD8+TIL在肿瘤胰岛中积累，在那里它们与抗原结合并上调PD-1，从而抑制其功能。然而，上皮内PD-1+CD8+TIL可具有多功能性，PD-1+TIL确实表现出连续的衰竭状态，具有不同水平的CD28共刺激，这是由上皮内肿瘤髓系群中的抗原呈递细胞(APC)提供的。CD28共刺激与耗尽的CD8+TIL的效应适应度提高相关，并需要它们在PD-1阻断时激活，这也需要肿瘤髓系APC。耗尽的TIL缺乏适当的CD28原位共刺激，不能对PD-1阻断作出反应，它们的反应可能通过局部CTLA-4阻断和通过CD40L的肿瘤APC刺激来挽救。
期刊：Nature medicine
影响因子：53.440
DOI：10.1038/s41591-020-01212-6
滑膜肉瘤（SyS）是由SS18-SSX融合驱动的侵袭性肿瘤，其特征在于低T细胞浸润，提示存在未知的免疫逃逸机制。鉴于此，研究人员整合设计了一种综合的、数据驱动的方法，将scRNA-seq和人类肿瘤的空间分析与细胞模型中的遗传和药理学干扰相结合研究SyS中的肿瘤-免疫相互作用。通过scRNA-seq分析来自12个人类SyS肿瘤的16,872个细胞，以及肿瘤空间转录组和多重免疫荧光，绘制了SyS生态系统，并发现了一种恶性细胞状态，可预测不良预后和免疫逃逸。功能分析显示，这种恶性细胞状态是由SS18-SSX融合驱动的，被T细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子所抑制，并且可以与HDAC和CDK4/6抑制剂协同靶向。这种组合增强了SyS细胞的免疫原性，导致诱导T细胞反应性和T细胞介导的杀伤作用。该项研究者的工作结果为研究融合驱动的肿瘤提供了蓝图，揭示了免疫逃避和致癌过程之间的相互作用，并为控制SyS提供了潜在的治疗策略。
期刊： Cell
影响因子：41.582
DOI：10.1016/j.cell.2021.08.020
CD8 T细胞对不同肿瘤新抗原的反应是同时发生的，但对于反应之间的相互作用及其对T细胞功能和肿瘤控制的影响知之甚少。在小鼠肺腺癌中，该研究发现肿瘤中建立了免疫优势，其中CD8 T细胞的扩张主要由MHC最稳定结合的抗原驱动。对亚显性抗原反应的T细胞被富集为与免疫检查点阻断(ICB)治疗反应相关的TCF1+祖细胞表型。然而，由于CCR6和Tc17分化为标志的TCF1+细胞亚群功能失调，亚显性T细胞应答并不能优先受益于ICB。对人类样本和测序数据集的分析显示，CCR6+TCF1+细胞存在于人类癌症中，且与ICB反应无关。疫苗接种消除了CCR6+TCF1+细胞，并显著提高了亚显性应答，突出了一种最佳地利用并发的新抗原应答对抗肿瘤的策略。
期刊：Neuro-oncology
影响因子：12.301
DOI：10.1093/neuonc/noab118
程序性死亡配体1 (PD-L1)有助于肿瘤免疫抑制，并在侵袭性脑膜瘤中上调。该研究进行了nivolumab的II期试验，Nivolumab是一种程序性死亡1 (PD-1)阻断抗体，在手术和放疗后复发的≥2级脑膜瘤患者中使用。以肿瘤突变负荷(TMB)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的定量作为潜在的免疫相关生物标志物进行评估。使用神经肿瘤学神经功能评估(NANO)量表对神经功能的变化进行前瞻性评估。结果发现Nivolumab耐受性良好，但未能改善PFS-6，尽管有一部分患者出现获益。TMB和TIL密度较低，神经功能的NANO评估有助于预后评估。未来的研究可以考虑合理设计组合方案。
参考文献：
1. Liu,David et al. “Evolution of delayed resistance to immunotherapy in a melanomaresponder.” Nature medicine vol. 27,6 (2021): 985-992.
2. Jerby-Arnon,Livnat et al. “Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programsin synovial sarcoma.” Nature medicine vol. 27,2 (2021):289-300.
3. Burger,Megan L et al. “Antigen dominance hierarchies shape TCF1+ progenitor CD8 T cell phenotypes intumors.” Cell vol. 184,19 (2021): 4996-5014.e26.
4. Duraiswamy,Jaikumar et al. “Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumorT cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation.” Cancercell vol. 39,12 (2021): 1623-1642.e20.
5. Bi, Wenya Linda et al. “Activity of PD-1 blockade with nivolumab among patients with recurrent atypical/anaplasticmeningioma: phase II trial results.” Neuro-oncology vol. 24,1(2022): 101-113.
